破解细菌耐药性密码，促养殖产业的提质增效

       据世界卫生组织（WHO）统计，全球抗菌药物约50％用于养殖业，我国是全世界动物抗菌药物生产和使用量最多的国家之一。而解决细菌耐药性问题尤其是畜禽养殖业中的细菌耐药性问题已成为世界性难题。

        记者从科技部中国农村技术开发中心（以下简称农村中心）获悉，国家重点研发计划“畜禽重大疫病防控与高效安全养殖综合技术研发”重点专项项目“畜禽病原耐药性的产生、传播与防控技术及应用”取得重大突破，项目发现了可转移的耐药机制，为后续成果奠定了基础，并且支撑了禁抗政策出台；创制的泰地罗新、博普碱等4个国家二类新兽药，实现了我国自主研发产品代替进口产品，并出口国际的目标；开发的蛋鸡细菌病系统防控与安全蛋品生产关键技术近3年为相关企业实现了56.59亿元的销售额增长。

       同时，项目推动了我国养殖业禁用多黏菌素政策的实施，跟踪研究发现我国动物和人群中的多黏菌素耐药性显著下降。

       细菌耐药性复杂多变

       抗菌药物是保障动物健康养殖，满足人类对动物源性食品需求的关键，然而长期不合理的使用会造成细菌对这些药物产生抵抗而使药物失效，即人们所说的细菌耐药性。畜禽养殖业已成为耐药细菌的储库，并存在传播给人类的巨大风险。2017年，农业部（现农业农村部）颁布了《全国遏制动物源细菌耐药行动计划（2017—2020年）》；2021年4月15日起即将施行的《中华人民共和国生物安全法》也将应对微生物耐药威胁提升到国家生物安全的战略高度。

       早在1945年诺贝尔颁奖典礼上，青霉素发现者亚历山大·弗莱明便向众人发出警告“青霉素将来很可能会由于细菌耐药而变得无效”。正是细菌这种复杂多变的特性让科研人员难以完全掌握它们逃避药物压力的进化规律，更难以简单抓住它们的“命脉”，设计“一劳永逸”的药物。

       “细菌是一个十分狡猾的病原。”“畜禽药物的代谢转归和耐药性形成机制研究”项目负责人、中国农业大学动物医学院教授汪洋解释，尽管它是单细胞生物、结构很简单，但是它的进化速度特别快，适应外界压力（如抗菌药物）的能力特别强，比如许多药物在上市之初即有相应的耐药细菌产生，随着抗菌药物的大量使用，耐药率也随之越来越高，以致于药物研发的速度远远不及细菌耐药性产生的速度。

       “因而本项目的难点在于如何更全面地认知细菌在产生和传播耐药性方面的规律，以便在此基础上设计更好的药物或者提出有效的控制策略。”汪洋说。

       “畜禽病原耐药性的产生、传播与防控技术及应用”项目延续了之前中国工程院院士、中国农业大学动物医学院院长沈建忠教授主持的973项目计划“畜禽重要病原菌抗生素耐药性形成、传播与控制的基础研究”，响应国家重大战略需求持续性开展耐药性基础研究，分别设置了“畜禽药物的代谢转归和耐药性形成机制研究”以及“畜禽重要病原耐药性监测与控制技术研究”两个耐药性相关项目。

       “首先我们想通过这个项目发现畜禽养殖业中有哪些耐药细菌；其次了解这些来自动物的耐药细菌为什么会出现，是怎么传播的，会不会传播给人类，有什么危害等问题。通过深入理解耐药细菌本身的特性，找到可以遏制它们发生发展的手段和途径；继而开发或制定可以防控它们产生和扩散的技术或策略，促进畜禽养殖业科学合理用药，最终达到提升畜禽养殖效益、降低环境污染及保障动物和人类健康的目的。”汪洋表示。

       在新机制、传播、控制方面取得突破

       令人振奋的是，该项目目前已取得了一系列重大突破。

       在耐药新机制方面，继2015年首次揭示了可转移多黏菌素耐药基因mcr-1后，中国农业大学和华南农业大学团队又先后发现可转移替加环素高水平耐药基因tet（X3）、tet（X4），打破了原先认为替加环素耐药性不可转移的认知，也警示了这一临床重要药物的使用风险。

       在细菌耐药性传播方面，沈建忠团队揭示了mcr-1阳性大肠杆菌在健康人群肠道内的高流行率与动物源性食品摄入的强相关性，丰富了该耐药菌传播的途径，提示水产养殖及水产食品在传播多黏菌素耐药性方面需要更多的关注。同时“畜禽重要病原耐药性监测与控制技术研究”项目负责人、华南农业大学教授刘雅红团队还发现短暂的猪场环境暴露会导致潜在动物病原菌和抗生素耐药基因在人肠道内的富集，揭示了生活环境的短暂变化重新塑造了人类肠道菌群及其耐药性特征。

       在细菌耐药性控制方面，沈建忠团队证实了多黏菌素停止用作养殖业抗菌促生长剂后，动物和人群中多黏菌素耐药性显著下降，表明了多黏菌素限用政策的成效显著。

       此外，刘雅红团队创制的泰地罗新、博普碱等4个国家二类新兽药，实现了我国自主研发产品代替进口产品，并出口国际的目标。

       记者获悉，项目执行期间团队共获得了国家科学技术进步二等奖及四川省科学技术进步奖一等奖各一项。其中王红宁团队针对蛋鸡细菌病防控这一世界性难题，创新了蛋鸡细菌病防控理论、突破了养殖过程中控制规模化鸡场生物和非生物媒介传播病原菌的系统技术以及安全蛋品生产系列关键技术，将细菌病从给鸡投药防控转变为对生物和非生物媒介防控，推动更多企业实现蛋鸡规模化养殖产蛋期不用抗生素防控细菌病，通过提升蛋鸡细菌病防控的技术水平, 在实现减抗目标的同时保障了蛋鸡养殖健康和蛋品安全。“蛋鸡细菌病防控系统创新与安全蛋品生产关键技术”目前已在14个省31家蛋鸡养殖企业推广应用，近3年新增销售额56.59亿元，新增纯利润13.11亿元，产生了巨大经济效应。

       最终将实现动物、环境与人的共同健康

       对于上述成就，汪洋认为，团队合作是项目取得突破的关键。通过明确研究目标，针对各团队特点进行合理分工，强调团队间的协作共享，重视团队行动的执行力，打造出一个高效运转的项目执行团队，是工作取得事半功倍成效的关键。

       “作为一名80后，我很幸运能够承担重点研发计划项目负责人这一使命,这离不开国家对耐药性问题的重视和支持,离不开前辈们的鼎力支持、同辈们的相互协助以及后辈们的刻苦努力。”汪洋说。

       “未来，基于‘同一健康’理念，我们将围绕动物、环境与人共同健康这一目标，继续在耐药性产生、传播与防控3个方面对目前面临的关键科学问题进行攻关。”汪洋说。

       在耐药性产生方面，团队将重点解析畜禽病原罕见耐药表型的成因，阐明耐药蛋白的结构与功能，挖掘抗耐药病原新靶点；在耐药性传播方面，阐明抗菌药等风险因子对重要耐药病原与基因的共筛选和共传播机制，揭示畜禽源耐药病原与基因跨宿主、跨介质的传播规律及其向食品、环境、人群传播的风险。

       “在此基础上，筛选可抑制耐药蛋白功能及抗菌增效作用的先导化合物和抗耐药病原的新型抗生素前体物，制定可切断耐药病原/基因传播扩散的养殖场综合防控策略；另外，为响应国家禁抗减抗政策，我们还将大力研发替抗技术及产品，从而实现遏制病原耐药性蔓延这一最终目标。”汪洋透露。